优势片段杂交策略在药物研发中的应用

优势片段的杂交策略

是一种经典的药物设计方法，它是依据现有的结构特征，将具有不同生物活性的药效团片段通过“强强联合”组合得到的新化学实体的过程。优势片段的杂交策略可提高化合物的生物活性和药代性质，相比于传统的药物研发，这种基于结构方法的成功率更高，具有较为广阔的应用前景。

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 LSD1抑制剂的研发

反式-2-苯基环丙胺(PCPA)对单胺氧化酶(MAOs)具有较强的抑制活性，可用于治疗抑郁症。另外，MAOs与赖氨酸特异性脱甲基化酶(LSD)的结构具有高度同源性，所以PCPA对LSD也有较强的抑制活性，主要是与LSD的催化位点进行共价结合。研究者通过分析PCPA与LSD复合物和FAD与N-炔烃丙基赖氨酸肽段的晶体结构，设计合成了一系列LSD抑制剂，其中衍生物1和2对H3K4甲基化的抑制活性最强，且衍生物2具有显著的抗肿瘤细胞增殖活性。随后，该研究者通过借鉴西班牙Oryzon Genomics公司的明显分子3，通过优势片段杂交策略，得到的衍生物4对LSD的抑制活性和选择性均显著提高，且对SH-SY5Y神经母细胞和HeLa宫颈癌细胞的增殖也有较强的抑制活性。

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 Mcl-1抑制剂的研发

髓细胞白血病因子-1在多种肿瘤细胞中均有高表达，对肿瘤细胞的异常增殖具有促进作用。有研究通过核磁共振技术发现，有2类结构可与Mcl-1的不同位点结合，故通过优势片段的杂交策略得到了具有新骨架结构的活性分子5，亲和力提高了近100倍，解离常数小于100nmol/L，为一类高选择性的Mcl-1抑制剂。

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 NMT抑制剂的研发

通过高通量筛选得到的衍生物6和7对N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)具有较强的抑制活性，研究人员在此基础上，根据衍生物的晶体结构，利用分子杂交策略得到的衍生物8，对NMT的抑制活性提高了40倍，且选择性也得到了相应的提高。

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抗HIV-1药物的研发

研究者对比分析衍生物9和10与HIV-1非核苷类逆转录酶的对接结果发现，氨基甲酸酯基是产生高效抗耐药性的关键因素之一，另外衍生物9与HIV-1非核苷类逆转录酶的X-射线晶体复合物显示，3,5-二氯苯基与氨基酸残基可通过氢键相互作用。故研究者将3,5-二氯苯基“嫁接”到衍生物10的稠杂环结构骨架中，同时避免引入手性中心，降低合成的难度，得到吲唑类新型抗HIV药物11。

随后另有研究人员通过分子对接及优势片段杂交策略，发现了新型的吡啶酰胺及吡啶酮类衍生物对HIV有较强的抑制活性。

基于优势片段杂交策略在药物设计中具有思路清晰、研发时间短及成本低等优势，但是在实际操作时需要借助一部分外界的力量，如药物与靶点的晶体结构及分子对接技术等，另外在进行分子杂交过程中可能会导致目标化合物的分子量过大、理化性质发生改变等缺点。

参考文献

[1] Ueda R, Suzuki T, Mino K, et al.Identification of Cell-Active Lysine Specific Demethylase 1-SelectiveInhibitors [J]. Journal of the American ChemicalSociety, 2009, 131(48): 17536-17537.

[2] Pelz NF, Bian ZG, Zhao B, et al. Discovery of 2-Indole-acylsulfonamide Myeloid Cell Leukemia 1 (Mcl-1)Inhibitors Using Fragment-Based Methods [J]. Journal of Medicinal Chemistry,2013, 56(1): 15-30.

[3] Hutton JA.Goncalves V, BranniganJA,et al. Structure-based design of potent and selective LeishmaniaN-myristoyltransferase inhibitors [J]. Journal of medicinal chemistry, 2014,57(20): 8664-8670.

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